導(dǎo)致結(jié)核病的結(jié)核分枝桿菌是如何致病的？同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院戈寶學(xué)教授研究團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所饒子和院士研究團(tuán)隊(duì)又有新發(fā)現(xiàn)。結(jié)核菌中有一種分泌出的蛋白非?！奥斆鳌保芾萌梭w的蛋白分子攻擊其自身的免疫功能，從而產(chǎn)生毒力，導(dǎo)致結(jié)核病的發(fā)生。北京時(shí)間1月16日凌晨2時(shí)，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature》在線發(fā)表了這一重要醫(yī)學(xué)研究成果。
這篇論文的題目是“Host-mediated ubiquitination of a mycobacterial protein suppresses immunity”（《結(jié)核菌蛋白利用宿主泛素化系統(tǒng)抑制免疫》）。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體感染結(jié)核菌時(shí)，結(jié)核菌可以分泌出毒力因子Rv0222，而Rv0222利用人體的蛋白質(zhì)修飾系統(tǒng)經(jīng)過(guò)二次加工后，就可以有效抵抗來(lái)自人體免疫系統(tǒng)的攻擊，從而導(dǎo)致結(jié)核菌從人體免疫系統(tǒng)中成功逃逸而致病。打個(gè)比方，該蛋白“狡猾”地利用人體自身的“矛”（蛋白分子）來(lái)攻擊人體自身的“盾”（免疫系統(tǒng)），從而躲過(guò)了人體免疫系統(tǒng)的攻擊，最終成功感染導(dǎo)致結(jié)核病。
中國(guó)科學(xué)院院士趙國(guó)屏教授和中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)前主任委員、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科臨床首席專家肖和平教授表示，這項(xiàng)研究工作完整闡述了結(jié)核菌利用人體泛素化系統(tǒng)抵御人體免疫攻擊的逃逸機(jī)制，這一對(duì)人體蛋白質(zhì)修飾系統(tǒng)幫助結(jié)核菌感染致病新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，拓寬了我們對(duì)蛋白質(zhì)修飾系統(tǒng)在感染性疾病調(diào)控中作用的視野。同時(shí)，研究者通過(guò)蛋白結(jié)構(gòu)分析和功能探索，精準(zhǔn)指出Rv0222毒力蛋白是在其76位點(diǎn)的賴氨酸上發(fā)生K-11泛素化修飾后發(fā)揮毒力，可以在后續(xù)研究中為新型抗結(jié)核藥物的開發(fā)提供更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。
戈寶學(xué)教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展研究
戈寶學(xué)教授介紹，由結(jié)核菌感染引起的結(jié)核病，至今仍然是世界范圍內(nèi)感染死亡的主要死因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2018年全球范圍內(nèi)有千萬(wàn)余新病例。因抗結(jié)核菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致耐藥性結(jié)核病疫情逐年加重，使得結(jié)核病治療難度不斷加大，這已成為世界性難題。目前，人類對(duì)結(jié)核菌感染發(fā)病和耐藥機(jī)制并不完全清楚，對(duì)結(jié)核病還缺乏快速準(zhǔn)確的診斷方法，缺乏新型抗結(jié)核藥物，結(jié)核病防治仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。研究團(tuán)隊(duì)在科技部973項(xiàng)目和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃及國(guó)家傳染病重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委重大計(jì)劃區(qū)域免疫集成項(xiàng)目和重點(diǎn)項(xiàng)目支持下，圍繞“結(jié)核菌與宿主的相互作用是感染性疾病發(fā)生的基礎(chǔ)”這一關(guān)鍵問(wèn)題，研究結(jié)核菌感染與致病過(guò)程中關(guān)鍵病原和宿主分子機(jī)器的結(jié)構(gòu)、功能和調(diào)控機(jī)制，并從靶向結(jié)核菌與宿主相互作用層面出發(fā)，進(jìn)行新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)。一系列重要研究成果已以通訊作者分別在Nature、Nature Microbiology、 Nature Communications等國(guó)際期刊發(fā)表，共發(fā)表18篇論文，申請(qǐng)發(fā)明專利13項(xiàng)，其中授權(quán)專利5項(xiàng)，培養(yǎng)了國(guó)家基金委優(yōu)秀青年基金獲得者、德國(guó)馬普博士后獎(jiǎng)學(xué)金獲得者、上海市晨光計(jì)劃入選者等青年人才。
同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院王琳博士、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院碩士吳厥慧、上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所副研究員李俊為該論文的共同第一作者，饒子和院士和戈寶學(xué)教授為論文的共同通訊作者。
上海市結(jié)核病（肺）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王琳博士（第一作者）
戈寶學(xué)教授長(zhǎng)期圍繞結(jié)核病預(yù)防和診治，開展基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。目前，他擔(dān)任上海市結(jié)核?。ǚ危┲攸c(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，該實(shí)驗(yàn)室是由上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)于2004年批準(zhǔn)成立的市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，依托同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院，圍繞結(jié)核病預(yù)防和診治開展基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。同時(shí)，上海市肺科醫(yī)院剛剛獲批第一批上海市感染性疾?。ńY(jié)核）臨床醫(yī)學(xué)中心，將進(jìn)一步推動(dòng)結(jié)核病研究的不斷深入和轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
“我們希望帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，聚焦在結(jié)核病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域取得一系列原創(chuàng)突破，并積極推動(dòng)這些基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床診療及抗結(jié)核藥物和疫苗研發(fā)中。”戈寶學(xué)教授說(shuō)。
該研究工作分別獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃蛋白質(zhì)專項(xiàng)、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金委區(qū)域免疫重大計(jì)劃集成項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目和青年基金，以及中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金和上海市重中之重臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科等項(xiàng)目資助。
LINKhttps://www.nature.com/articles/s41586-019-1915-7
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