◎本報(bào)記者 甘曉

2月29日，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)發(fā)布了2023年度“中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”，分別為人工智能大模型為精準(zhǔn)天氣預(yù)報(bào)帶來(lái)新突破、揭示人類基因組暗物質(zhì)驅(qū)動(dòng)衰老的機(jī)制、發(fā)現(xiàn)大腦“有形”生物鐘的存在及其節(jié)律調(diào)控機(jī)制、農(nóng)作物耐鹽堿機(jī)制解析及應(yīng)用、新方法實(shí)現(xiàn)單堿基到超大片段DNA精準(zhǔn)操縱、揭示人類細(xì)胞DNA復(fù)制起始新機(jī)制、“拉索”發(fā)現(xiàn)史上最亮伽馬暴的極窄噴流和十萬(wàn)億電子伏特光子、玻色編碼糾錯(cuò)延長(zhǎng)量子比特壽命、揭示光感受調(diào)節(jié)血糖代謝機(jī)制、發(fā)現(xiàn)鋰硫電池界面電荷存儲(chǔ)聚集反應(yīng)新機(jī)制。

本報(bào)記者整理了5項(xiàng)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)相關(guān)進(jìn)展的詳細(xì)介紹。

揭示人類基因組暗物質(zhì)驅(qū)動(dòng)衰老的機(jī)制

中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)，通過(guò)搭建生理性和病理性衰老研究體系，結(jié)合高通量、高靈敏性和多維度的多學(xué)科交叉技術(shù)，揭示在衰老過(guò)程中，表觀遺傳“封印”的松動(dòng)將導(dǎo)致原本沉寂的古病毒元件被重新激活，并進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)衰老的“程序化”和“傳染性”。一方面，衰老細(xì)胞中的古病毒反轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物可通過(guò)激活天然免疫通路繼而引發(fā)細(xì)胞衰老和慢性炎癥；另一方面，衰老細(xì)胞釋放的病毒顆?？稍诩?xì)胞間傳遞衰老信號(hào)，讓被“感染”的年輕細(xì)胞加速衰老。研究人員進(jìn)一步針對(duì)古病毒生命周期的不同階段，開發(fā)了可有效抑制古病毒“復(fù)活”及清除古病毒顆粒的方法，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞、器官乃至機(jī)體的衰老進(jìn)程。

這項(xiàng)工作提出了古病毒的“復(fù)活”驅(qū)動(dòng)衰老及相關(guān)疾病的新理論，為理解衰老的內(nèi)在機(jī)制和發(fā)展衰老干預(yù)策略提供了新依據(jù)，為科學(xué)評(píng)估和預(yù)警衰老、防治衰老相關(guān)疾病以及積極應(yīng)對(duì)人口老齡化提供新思路。

發(fā)現(xiàn)大腦“有形”生物鐘的存在及其節(jié)律調(diào)控機(jī)制

晝夜節(jié)律，俗稱生物鐘，是生物為了適應(yīng)地球自轉(zhuǎn)產(chǎn)生的晝夜更替而形成的一種節(jié)律性的生命活動(dòng)規(guī)律。這種規(guī)律普遍存在于人類、動(dòng)物、植物甚至微生物體內(nèi)。生物鐘的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性與健康息息相關(guān)。節(jié)律如果失常，可引起睡眠障礙、代謝紊亂、免疫力下降，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腫瘤、糖尿病、精神異常等重大疾病的發(fā)生。

大腦的視交叉上核（SCN）是生物鐘的指揮中樞，協(xié)調(diào)外周器官的生物鐘，調(diào)控多種生理功能，包括免疫力、體溫、血壓、食欲等。然而，SCN如何維持機(jī)體內(nèi)部節(jié)律穩(wěn)定性，從而抵御外界環(huán)境的干擾尚不清楚。

軍事醫(yī)學(xué)研究院/南湖實(shí)驗(yàn)室研究員李慧艷和張學(xué)敏通過(guò)合作研究發(fā)現(xiàn)了大腦“有形”生物鐘的存在。他們發(fā)現(xiàn)，大腦生物鐘中樞SCN神經(jīng)元長(zhǎng)有“天線”樣的初級(jí)纖毛，每24小時(shí)伸縮一次，如同生物鐘的指針，通過(guò)它可實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體生物鐘的調(diào)控。

大腦SCN區(qū)域具有大約2萬(wàn)個(gè)神經(jīng)元。神奇的是，這2萬(wàn)個(gè)神經(jīng)元始終保持著“同頻共振”，維系著生物鐘的穩(wěn)定性，但其機(jī)理始終是個(gè)謎團(tuán)。該研究發(fā)現(xiàn)初級(jí)纖毛可能通過(guò)調(diào)控SCN區(qū)神經(jīng)元的“同頻共振”調(diào)節(jié)節(jié)律，其機(jī)制與音猬因子信號(hào)通路密切相關(guān)。該“有形”生物鐘的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于理解生物鐘的構(gòu)造以及分子層面與細(xì)胞層面生物鐘的聯(lián)系具有重要意義，為節(jié)律調(diào)控新藥研發(fā)開辟了新路徑。

新方法實(shí)現(xiàn)單堿基到超大片段DNA精準(zhǔn)操縱

基因組編輯是生命科學(xué)領(lǐng)域的顛覆性技術(shù)，將對(duì)醫(yī)療和農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域的發(fā)展產(chǎn)生重要影響。但是，精準(zhǔn)基因組編輯技術(shù)的底層專利目前被國(guó)外壟斷，我國(guó)亟待創(chuàng)制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新技術(shù)；另外，大片段DNA的精準(zhǔn)操縱技術(shù)研發(fā)剛剛起步，這將是全球基因組編輯技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)的制高點(diǎn)。

中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所高彩霞團(tuán)隊(duì)與北京齊禾生科生物科技有限公司趙天萌團(tuán)隊(duì)合作，實(shí)現(xiàn)了基因組編輯在方法建立、技術(shù)研發(fā)和工具應(yīng)用方面的多層次創(chuàng)新。

首先，研究團(tuán)隊(duì)利用新方法開發(fā)了新型堿基編輯器。他們首次運(yùn)用人工智能輔助的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)建立了蛋白聚類新方法，率先將基于結(jié)構(gòu)分類的理念引入工具酶挖掘領(lǐng)域，并基于此開發(fā)了系列具有重要應(yīng)用價(jià)值的新型堿基編輯器和我國(guó)完全擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的、首個(gè)在細(xì)胞核和細(xì)胞器中均可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)堿基編輯的新型工具CyDENT。

第二，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了首個(gè)植物大片段DNA精準(zhǔn)定點(diǎn)插入技術(shù)。他們通過(guò)結(jié)合引導(dǎo)編輯和重組酶系統(tǒng)，首次在植物中實(shí)現(xiàn)了10Kb以上大片段DNA的精準(zhǔn)定點(diǎn)插入。

第三，研究團(tuán)隊(duì)利用基因組編輯實(shí)現(xiàn)了作物性狀的精準(zhǔn)調(diào)控。他們通過(guò)從頭設(shè)計(jì)或延長(zhǎng)基因上游開放閱讀框，開發(fā)了精細(xì)下調(diào)蛋白表達(dá)的新方法和新體系，實(shí)現(xiàn)了對(duì)作物性狀的精細(xì)微調(diào)。該成果有望進(jìn)一步拓寬基因組編輯的育種應(yīng)用，助力作物種質(zhì)創(chuàng)新。

揭示人類細(xì)胞DNA復(fù)制起始新機(jī)制

DNA是遺傳信息的“攜帶者”。每次細(xì)胞分裂時(shí)，它都要被準(zhǔn)確復(fù)制。

DNA復(fù)制過(guò)程受到嚴(yán)格的控制。DNA復(fù)制從染色體上多個(gè)地方開始，這些地方被稱為復(fù)制起始位點(diǎn)。這個(gè)過(guò)程分兩步：第一，在起始點(diǎn)上組裝微小染色體維持復(fù)合物（MCM）雙六聚體；第二，激活MCM雙六聚體，成為復(fù)制體，啟動(dòng)復(fù)制。這個(gè)過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，比如癌癥、早衰和侏儒癥等。

為了深入了解人體細(xì)胞DNA復(fù)制是如何開始的，香港大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院博士翟元梁團(tuán)隊(duì)解析了人體內(nèi)的MCM雙六聚體復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

在這個(gè)結(jié)構(gòu)中，復(fù)制起點(diǎn)DNA被固定在MCM的中央通道里，形成一個(gè)初始開口結(jié)構(gòu)。形成該結(jié)構(gòu)，DNA雙鏈需要被拉伸和解開。這為進(jìn)一步復(fù)制做好準(zhǔn)備，在激活MCM過(guò)程中，DNA會(huì)被進(jìn)一步打開，形成復(fù)制體，它們會(huì)沿著DNA模板進(jìn)行復(fù)制，就像用復(fù)印機(jī)復(fù)印文件一樣。

該研究還發(fā)現(xiàn)，如果初始的開口結(jié)構(gòu)被破壞，那么所有的MCM雙六聚體就無(wú)法穩(wěn)定地結(jié)合在DNA上，導(dǎo)致DNA復(fù)制完全被抑制，就像復(fù)印機(jī)壞了，無(wú)法復(fù)印文件一樣。

這一發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥治療有重要應(yīng)用價(jià)值。因?yàn)榘┘?xì)胞在生長(zhǎng)過(guò)程中必須進(jìn)行DNA復(fù)制，在不影響正常細(xì)胞運(yùn)作的情況下，通過(guò)阻止癌細(xì)胞在DNA上組裝MCM雙六聚體，將會(huì)是一種全新、有效且非常精準(zhǔn)的抗癌療法，為抗癌藥物的研發(fā)開辟了新道路。

揭示光感受調(diào)節(jié)血糖代謝機(jī)制

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)公共衛(wèi)生調(diào)查研究顯示，夜間過(guò)多光暴露顯著增加罹患糖尿病、肥胖等代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)。然而，光是否以及如何調(diào)節(jié)機(jī)體的血糖代謝，是尚未解決的重要科學(xué)問(wèn)題。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)薛天研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)光暴露顯著降低小鼠的血糖代謝能力。哺乳動(dòng)物感光主要依賴于視網(wǎng)膜上的視錐、視桿細(xì)胞和對(duì)藍(lán)光敏感的自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（ipRGC）。利用基因工程手段，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)光降低血糖代謝由ipRGC感光獨(dú)立介導(dǎo)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，光信號(hào)經(jīng)由視網(wǎng)膜ipRGC，至下丘腦視上核、室旁核，進(jìn)而到達(dá)腦干孤束核和中縫蒼白核，最后通過(guò)交感神經(jīng)連接到外周棕色脂肪組織；同時(shí)，確定了光降低血糖代謝的原因，是光經(jīng)由這條通路抑制棕色脂肪組織消耗血糖的產(chǎn)熱。進(jìn)一步研究表明，光同樣可利用該機(jī)制降低人體的血糖代謝能力。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了全新的“眼-腦-外周棕色脂肪”通路，回答了長(zhǎng)久以來(lái)未知的光調(diào)節(jié)血糖代謝的生物學(xué)機(jī)理，拓展了光感受調(diào)控生命過(guò)程的新功能。同時(shí)，提示現(xiàn)代人生活應(yīng)關(guān)注健康的光線環(huán)境，控制夜間光線的波長(zhǎng)、強(qiáng)度和暴露時(shí)長(zhǎng)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的感光細(xì)胞、神經(jīng)環(huán)路和外周靶器官，為防治光污染導(dǎo)致的糖代謝紊亂提供了理論依據(jù)與潛在的干預(yù)策略。

《醫(yī)學(xué)科學(xué)報(bào)》 (2024-03-01 第3版 要聞)