前言：藥品研發(fā)是一個復雜的過程，藥品研發(fā)中如何對質(zhì)量風險進行管理？風險管理的原則是什么？風險管理流程是什么？質(zhì)量風險管理在藥品研發(fā)中有哪些應(yīng)用？本文僅依據(jù)自己的實際經(jīng)驗對對研發(fā)過程中質(zhì)量風險的管理粗略表達一些自己的見解。

藥品質(zhì)量源于設(shè)計、源于生產(chǎn)。藥品研發(fā)中的質(zhì)量風險管理以科學知識為基礎(chǔ)，最終目的在于保護受試者或使用者的利益。

一、質(zhì)量風險管理的名詞

• 質(zhì)量風險管理（Quality Risk Management，簡稱“QRM”）：是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行識別、評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。
• 風險：危害發(fā)生的可能性及其嚴重程度。
• 風險評估：在一個風險管理過程中用于支持所做的風險決策的組織信息的系統(tǒng)過程，其包含對危險因素的辨識，對暴露在這些危險因素相關(guān)風險的分析、評價。
• 風險控制：實施風險管理決策的行為。

二、質(zhì)量風險管理原則

1、 質(zhì)量風險的評價應(yīng)基于科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

2、 質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當與存在的風險級別相適應(yīng)。風險管理的形式可以分為正式風險管理項目、非正式風險管理項目。正式風險管理項目應(yīng)嚴格執(zhí)行風險管理流程進行，非正式風險管理項目可不必按風險管理流程執(zhí)行。

3、 質(zhì)量風險管理是一個動態(tài)、反復、變化的過程，風險管理應(yīng)持續(xù)改進。

4、 制定風險管理計劃要以最低的總成本為總目標，以最合理、經(jīng)濟的風險控制方式來處理損失。

5、 質(zhì)量風險管理過程中允許一定的不確定性，只要達到要求即可。

6、 風險管理實施遵循PDCA原則。

三、 質(zhì)量風險管理流程

圖-1 質(zhì)量風險管理流程圖

質(zhì)量風險管理過程分為：確定事件并啟動風險管理流程→風險評估→風險控制→風險過程結(jié)果或輸出→風險回顧。

1、風險評估：包括風險識別、風險分析、風險評估三個部分。

1.1 風險識別

確定事件并啟動質(zhì)量風險管理，包括確定風險評估的問題和收集資料信息。通過資料信息來確認工藝、設(shè)備、系統(tǒng)、操作等過程中存在的風險，確認可能發(fā)生的危害及后果，對風險事件因素進行識別。風險因素識別時應(yīng)從人、機、料、法、環(huán)等幾方面開展，以查找到根本原因。

1.2 風險分析

對已確認危害的相關(guān)風險，逐一列出并分析各種失效的原因和影響。

1.2.1 分析失效的原因時應(yīng)綜合考慮物理原因和人為原因。

1.2.2 每個失效可能有不止一個原因。對于每種失效模式，分析所有可能導致這種失效的機制及原因。

1.2.3 失效原因的分析重點放在可能導致失效的過程、變化或條件。對于根源分析可使用過程流程圖、功能圖塊及魚骨圖進行分析。

1.2.4 失效影響是失效對系統(tǒng)、過程所產(chǎn)生的輸出結(jié)果。應(yīng)分別從局部角度和全局角度進行分析，如：患者、產(chǎn)品、法規(guī)等角度。分析失效影響時應(yīng)還應(yīng)確定功能喪失的關(guān)聯(lián)影響，包括系統(tǒng)自身、其他系統(tǒng)、藥品的影響。

1.3 風險評估

應(yīng)用風險評估的工具進行風險評價，風險評價可以確定風險的嚴重性，將已識別和分析的風險與預先確定的可接受標準比較。也可以應(yīng)用定性和定量的過程確定風險的嚴重性，風險評估的結(jié)果可以表示為總體的風險值，例如：定量的表示為具體的數(shù)字，如0 到10（百分比0 到百分比100）；或定性的表示為風險的范圍，如高，中，低。

2、 風險控制

包括風險降低和接受風險兩個部分：

2.1 風險降低

針對風險評估中確定的風險，當其質(zhì)量風險超過可接受水平時，所采取的降低風險的措施。包括降低風險的嚴重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風險的能力。

2.2 風險接受

確定可接受風險的最低限度，設(shè)計理想的質(zhì)量風險管理策略來降低風險致可接受狀態(tài)，這個可接受狀態(tài)由許多參數(shù)決定并應(yīng)根據(jù)具體情況分別對待。

采取降低或消除質(zhì)量風險的風險控制措施時，通常從風險等級和降低風險所需的成本兩個方面確定在利益、質(zhì)量風險和資源之間的平衡點，找到將風險降低到可接受水平的措施。一旦風險降低至該等級，就接受該風險而不用再采取更嚴格的措施進一步降低風險。

3、風險管理過程輸出/結(jié)果

對風險管理過程輸出/結(jié)果進行審核，對評估結(jié)果與糾正措施進行審核，確認風險分析與評估正確，采取措施與風險水平相適應(yīng)，并交由質(zhì)量總監(jiān)批準。

4、風險評審、回顧

4.1 風險評審

在實施風險降低措施過程中，有可能將新的風險引入系統(tǒng)，或增加了其他風險發(fā)生的可能。因此，在措施實施后須重新進行風險評估，以確認和評價風險是否發(fā)生新變化。

4.2 風險回顧

質(zhì)量風險管理的決定或行動基于當時的條件，風險管理是持續(xù)性的質(zhì)量管理過程，是一個動態(tài)的過程。隨事件、環(huán)境及知識的改變，風險可能會發(fā)生變化，有新風險出現(xiàn)，也可能原有識別風險消失。

質(zhì)量風險管理結(jié)果應(yīng)根據(jù)新知識、新環(huán)境更新，根據(jù)風險控制項目及水平在必要時或定期對風險管理結(jié)果進行回顧?；仡檭?nèi)容包括質(zhì)量風險管理的實施情況，實施效果，CAPA跟蹤，變更情況等，以確認質(zhì)量風險時是否會導致新的質(zhì)量風險。如果某風險能夠滿足以下8個條件，則認為風險已被正確管理：正確的描述風險；識別根本原因；有具體的消減風險解決方案；已確定補救、糾正和預防行動計劃；行動計劃有效；行動有負責人和目標完成日期；按計劃進行并完成預定的行動；風險的糾正預防措施適合，未出現(xiàn)新的風險。

四、風險溝通

藥品研發(fā)中質(zhì)量風險的管理過程中不能缺少風險溝通。

風險溝通，是指在決策者和其它人員之間就有關(guān)風險和風險管理的信息進行交流。溝通所包含的信息可能與質(zhì)量風險的存在、性質(zhì)、形式、可能性、嚴重性、可接受性、控制、處理、可檢出性或其它方面相關(guān)。

通過風險溝通，使相關(guān)信息在公司內(nèi)部各相關(guān)部門之間做到信息共享，引起企業(yè)員工對風險的重視、關(guān)注、獻策、預防；通過風險溝通，促進風險管理的實施，使各方掌握更全面的信息從而調(diào)整或改進措施及其效果。

五、 質(zhì)量風險管理在藥品研發(fā)中的應(yīng)用

1、文件系統(tǒng)：定期檢查文件的政策法規(guī)符合性和技術(shù)符合性，規(guī)避公司產(chǎn)品的法規(guī)風險；評估起草的必要性和適用性以及明確質(zhì)量風險控制需重點詳細描述部分和復核部分。

2、培訓：依據(jù)員工的學歷、工作經(jīng)驗、工作習慣和職務(wù)說明等情況，并參照以往培訓的定期評估結(jié)果，確定培訓的方法、內(nèi)容、頻率和考核方式；使培訓能有的放矢，盡可能減少人作為最大危害源帶來的風險；確保員工的培訓、經(jīng)驗、資質(zhì)和健康等條件能達到崗位要求。

3、質(zhì)量缺陷：對質(zhì)量方面的可疑缺陷、投訴、趨勢分析、偏差以及超標結(jié)果等導致的潛在質(zhì)量影響進行鑒定、評估和交流，查找出引起缺陷的根本原因，確定合適的糾正預防措施。

4、實驗室控制和穩(wěn)定性研究：實驗室從方法、試劑試液、儀器設(shè)備、量器、人員操作、取樣、樣品管理等方面控制質(zhì)量風險，確保檢驗結(jié)果的準確可靠，降低實驗結(jié)果的誤差，減少因?qū)嶒炇也铄e造成的超標結(jié)果。通過穩(wěn)定性研究，確認產(chǎn)品的復驗期和有效期，保證產(chǎn)品生命周期的質(zhì)量。

5、包裝設(shè)計：內(nèi)包裝的選擇設(shè)計應(yīng)保證產(chǎn)品有良好的密閉狀態(tài)，減少環(huán)境及外來物質(zhì)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。外包裝的設(shè)計能充分地保護好內(nèi)包裝不受到運輸、環(huán)境等影響。標簽的控制應(yīng)保證符合法規(guī)要求，不產(chǎn)生混淆，給用戶提供正確的指導。

6、廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)須滿足產(chǎn)品工藝的需求和產(chǎn)品質(zhì)量風險的控制。如人流、物流、依工藝流程的平面布局、設(shè)施、設(shè)備、容器的材質(zhì)、公用系統(tǒng)應(yīng)對生產(chǎn)起到防止混淆，減少污染和交叉污染的功能。

7、物料管理：供應(yīng)商選擇、審計、評估以降低購進物料的不合格風險，確保能按計劃采購合格的物料；存儲條件的控制以降低物料在貯存期質(zhì)量變化的風險。

8、驗證：對臨川試驗藥品生產(chǎn)中相關(guān)的設(shè)備設(shè)施、物料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)程序、關(guān)鍵工藝參數(shù)等可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響的所有方面進行風險評估，找出產(chǎn)品風險最大的關(guān)鍵控制點，制定措施避免或降低該風險。確定關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間過程取樣和監(jiān)測的頻率和內(nèi)容。