全球科學(xué)家在新冠病毒疫情的巨大挑戰(zhàn)中從未停止免疫學(xué)研究的步伐，2022年免疫學(xué)仍然取得了長足進(jìn)展。概述了2022年免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)及進(jìn)展，包括T細(xì)胞記憶、干性及耗竭分化的深入探究、新的免疫檢查點(diǎn)和免疫細(xì)胞亞群的發(fā)現(xiàn)、通過神經(jīng)內(nèi)分泌及代謝途徑調(diào)控免疫以及免疫治療新策略的探索。

回顧歷史發(fā)展長河，人類文明的發(fā)展都伴隨著與疾病的不斷抗?fàn)帯?span style="color: #007AAA;--tt-darkmode-color: #007AAA">“免疫”是人體極其重要的系統(tǒng)，幾乎人體內(nèi)所有的疾病都與免疫息息相關(guān)。對(duì)免疫細(xì)胞的研究對(duì)于疾病機(jī)制、預(yù)防、進(jìn)展、診斷和治療方法均具有重要意義。近年來，免疫學(xué)的重要性不斷凸顯，通過與其他學(xué)科不斷交叉滲透，從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化出現(xiàn)了一系列創(chuàng)新性和革命性的突破，出現(xiàn)了很多令科學(xué)界興奮的新熱點(diǎn)，如中國的吸入式新冠疫苗入選英國《衛(wèi)報(bào)》發(fā)布的2022年度十大科學(xué)進(jìn)展?；仡?022年，在科學(xué)家鍥而不舍的努力下，除了療法的更新迭代之外，治療方案也在積極拓新，通過將不同療法的優(yōu)點(diǎn)相結(jié)合，更高效精準(zhǔn)地治療免疫相關(guān)性疾病。本文對(duì)免疫學(xué)領(lǐng)域在2022年取得的突破進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)。

T細(xì)胞耗竭的新機(jī)制和新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)

T細(xì)胞耗竭是導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的重要因素。盡管PD-1單抗療法在臨床上取得了一定成功，然而仍然面臨著總體治療效率偏低的難題。因此，探究T細(xì)胞耗竭新機(jī)制、尋找新的細(xì)胞亞群、開發(fā)新治療靶點(diǎn)是近些年的研究熱點(diǎn)。在過去的一年里，利用高通量CRISPR/Cas9文庫篩選及單細(xì)胞測序等技術(shù)，研究者們發(fā)現(xiàn)了多種新的導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭的機(jī)制和關(guān)鍵靶點(diǎn)。中國科學(xué)院動(dòng)物研究所團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》上發(fā)表研究成果，發(fā)現(xiàn)BATF是影響T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵分子，敲除CAR-T細(xì)胞的BATF能夠有效抑制T細(xì)胞耗竭以及促進(jìn)中央記憶性T細(xì)胞的形成，從而增強(qiáng)CAR-T治療的有效性及持久性。美國麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)共同創(chuàng)立的布羅德研究所在《Nature Immunology》上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞上過強(qiáng)的IFN-γ信號(hào)是導(dǎo)致免疫抑制的關(guān)鍵，其一方面上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHC-I分子抑制NK細(xì)胞活性，另一方面誘導(dǎo)Qa-1b表達(dá)抑制T細(xì)胞功能，揭示了腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的新機(jī)制。筆者課題組前期的研究也證實(shí)了IFN-γ能夠通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞休眠逃避免疫攻擊。2022年6月，美國St. Jude Children's Research Hospital研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表論文，證實(shí)cBAF復(fù)合體與T細(xì)胞的體內(nèi)長期存活和記憶形成負(fù)相關(guān)，抑制cBAF復(fù)合體能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞的記憶分化，并顯著提高CAR-T的療效。2022年7月，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》上發(fā)表文章，利用CRISPR基因篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)一系列染色質(zhì)重塑因子如Arid1a調(diào)控T細(xì)胞耗竭，敲除Arid1a能夠減少染色體上cBAF復(fù)合體的表達(dá)水平，促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞在體內(nèi)的長期存活。大量的研究也逐漸證實(shí)記憶性T細(xì)胞對(duì)于持久性的抗腫瘤免疫應(yīng)答至關(guān)重要。2022年10月，第三軍醫(yī)大學(xué)葉麗林團(tuán)隊(duì)在《Cell》上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)腫瘤引流淋巴結(jié)中存在一群腫瘤特異性記憶T細(xì)胞。利用淋巴結(jié)手術(shù)切除以及細(xì)胞過繼治療等方法，證實(shí)這群T細(xì)胞才是機(jī)體內(nèi)真正響應(yīng)免疫檢查點(diǎn)治療的細(xì)胞群體。盡管T細(xì)胞耗竭導(dǎo)致其在對(duì)抗病毒感染和腫瘤中功能減弱，而處于耗竭狀態(tài)的自身反應(yīng)性T細(xì)胞有助于自身免疫病的控制。2022年5月，美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病小鼠胰島內(nèi)自身反應(yīng)T細(xì)胞具有典型的耗竭T細(xì)胞的特征，而LAG3是維持自身反應(yīng)性T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵因子。LAG3缺陷增強(qiáng)T細(xì)胞的效應(yīng)功能，加速糖尿病的進(jìn)展。隨著研究的不斷深入，相信T細(xì)胞耗竭分化的機(jī)制將會(huì)逐漸被解析清楚，更多新的細(xì)胞亞群被發(fā)現(xiàn)，更高效的靶點(diǎn)藥物被開發(fā)應(yīng)用，使更多的免疫相關(guān)疾病患者能夠從免疫治療中獲益。

基于干性樣免疫細(xì)胞群體的治療新策略逐漸呈現(xiàn)

從免疫檢查點(diǎn)治療在臨床上獲得成功以來，科學(xué)家們一直在探究T細(xì)胞如何長期維持其細(xì)胞毒殺傷作用，以及在異質(zhì)性的耗竭T細(xì)胞群體中到底何種T細(xì)胞能對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療產(chǎn)生良好響應(yīng)。2019年，不同的科學(xué)團(tuán)隊(duì)相繼發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞中存在著能對(duì)PD-1抗體產(chǎn)生更好響應(yīng)的細(xì)胞亞群，其生物學(xué)特征類似于干細(xì)胞，被稱之為干性樣T細(xì)胞。通過IL-2的定向改造可以維持更多的干性樣T細(xì)胞，其數(shù)量以及自我更新能力直接決定了免疫檢查點(diǎn)治療的抗腫瘤效果。早在2012年，通過構(gòu)建IL-2受體β鏈的超強(qiáng)激動(dòng)劑H9即可在不依賴IL-2受體α鏈的情況下激活T細(xì)胞。2021年，美國Leonard團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表文章，通過基因工程改造獲取IL-2信號(hào)的部分激動(dòng)劑H9T（將H9中的126號(hào)谷氨酰胺突變?yōu)樘K氨酸），其可明顯促進(jìn)T細(xì)胞的干性，與完全的IL-2信號(hào)相比，H9T可以持續(xù)維持轉(zhuǎn)錄因子TCF1的表達(dá)。2022年9月，2篇關(guān)于IL-2信號(hào)和PD-1抗體阻斷治療方面的研究成果在《Nature》上同期發(fā)表。瑞士羅氏創(chuàng)新中心的Uma?a團(tuán)隊(duì)通過生物工程構(gòu)建一類同時(shí)激活I(lǐng)L-2（IL-2受體βγ鏈）并阻斷PD-1的融合蛋白，命名為PD1-IL2v，能有效增強(qiáng)單一給藥方式的抗腫瘤療效，然而單獨(dú)的IL-2受體激活劑FAP-IL2v并不能產(chǎn)生明顯的效果。這一工程化融合蛋白能有效地在同一T細(xì)胞上達(dá)到封閉PD-1和激活T細(xì)胞IL-2信號(hào)的效果，促進(jìn)T細(xì)胞干性，進(jìn)而提升抗腫瘤免疫療效，而PD-1抗體聯(lián)合FAP-IL2v并不能增強(qiáng)PD-1封閉的療效，展現(xiàn)了PD1-IL2v在同一T細(xì)胞上雙重靶向相關(guān)信號(hào)的精妙之處。2022年10月，美國埃默里大學(xué)Ahmed團(tuán)隊(duì)也在經(jīng)典的慢性病毒感染誘導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭模型中，發(fā)現(xiàn)IL-2聯(lián)合PD-1抗體能有效抑制T細(xì)胞耗竭，維持T細(xì)胞干性，這也為基于T細(xì)胞的免疫治療提供了強(qiáng)有力的佐證。筆者團(tuán)隊(duì)2021年發(fā)表在《Nature Immunology》上的研究發(fā)現(xiàn)，雖然IL-2信號(hào)為T細(xì)胞活化所必須，但大劑量IL-2反而會(huì)誘發(fā)T細(xì)胞耗竭，這與T細(xì)胞色氨酸代謝和芳香烴受體AhR激活介導(dǎo)的高強(qiáng)度持續(xù)的STAT5信號(hào)相關(guān)。綜上所述，適度的IL-2信號(hào)活化以及免疫檢查點(diǎn)封閉會(huì)維持T細(xì)胞干性，產(chǎn)生更高效的T細(xì)胞抗腫瘤免疫，現(xiàn)代基因工程的手段可以將二者進(jìn)行融合，并且系統(tǒng)的量化IL-2和PD-1的信號(hào)將精準(zhǔn)調(diào)控T細(xì)胞功能，維持其干性，期待在臨床治療中這一方向能取得突破。然而，在另一項(xiàng)研究中，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Schietinger團(tuán)隊(duì)發(fā)表在2022年2月《Nature》上的研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺的引流淋巴結(jié)中也存在一群干性樣自身反應(yīng)性T細(xì)胞，通過單細(xì)胞測序和相關(guān)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，這一群體也高表達(dá)TCF1，其在對(duì)胰島細(xì)胞的攻擊中發(fā)揮重要作用，是I型糖尿病發(fā)病的主要促發(fā)因素。除去獲得性免疫細(xì)胞，天然免疫細(xì)胞同樣能通過代謝調(diào)節(jié)調(diào)控細(xì)胞表型進(jìn)而發(fā)揮重要的機(jī)體防御功能。在分枝桿菌的感染模型中，劍橋大學(xué)Ramakrishnan團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞的mTOR信號(hào)可以更好地維持其線粒體功能，有效降低分支桿菌的毒力，通過遺傳學(xué)和免疫學(xué)相關(guān)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，mTOR信號(hào)在降低分枝桿菌毒力決定因子ESAT-6介導(dǎo)的線粒體損傷和細(xì)胞凋亡方面起著重要作用，提示免疫細(xì)胞在遭遇細(xì)菌感染時(shí)通過代謝功能的調(diào)節(jié)和適應(yīng)來提升對(duì)機(jī)體的保護(hù)，相關(guān)研究論文于2022年9月發(fā)表在《Cell》雜志。上述多項(xiàng)研究表明，不同的免疫細(xì)胞通過代謝和功能調(diào)節(jié)，會(huì)分化出功能更加強(qiáng)大的干細(xì)胞樣的亞細(xì)胞群體來發(fā)揮免疫作用，但在腫瘤、感染以及自身免疫性疾病中，這些細(xì)胞群體可能發(fā)揮著截然相反的作用，對(duì)機(jī)體來說是一把雙刃劍。

神經(jīng)內(nèi)分泌/代謝對(duì)免疫細(xì)胞調(diào)控的新機(jī)制被發(fā)現(xiàn)

神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)間的相互調(diào)控，已成為深入研究機(jī)體生理與病理狀態(tài)的重要切入點(diǎn)。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)免疫的調(diào)控機(jī)制和治療靶點(diǎn)也不斷被發(fā)現(xiàn)。2022年2月，《Neuron》報(bào)道了神經(jīng)系統(tǒng)可感知病原微生物感染，上調(diào)神經(jīng)肽NPY基因表達(dá)，精細(xì)調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)的新機(jī)制，揭示了神經(jīng)源性NPY/F是介導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)交流的一種古老的神經(jīng)免疫系統(tǒng)串?dāng)_語言，可用于緩解感染期間的炎癥風(fēng)暴并調(diào)節(jié)自身免疫性疾病中的免疫平衡。這可能為在病原體感染和自身免疫性疾病期間調(diào)節(jié)炎癥開辟了另一條途徑。2022年3月，俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)Moran課題組與夏錚課題組聯(lián)合在《Nature》發(fā)表文章，表明雄激素受體（androgen receptor，AR）阻斷會(huì)直接增強(qiáng)T細(xì)胞功能，使腫瘤宿主對(duì)有效的檢查點(diǎn)阻斷敏感。抑制T細(xì)胞中的AR活性可防止T細(xì)胞耗竭，提升對(duì)PD-1靶向療法的響應(yīng)。2022年6月，來自美國Anderson腫瘤中心的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表的文章顯示，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤BRAF/MEK靶向治療效果存在性別差異，且與AR有關(guān)。2022年9月，上海交通大學(xué)鄧劉福團(tuán)隊(duì)在《Immunity》發(fā)表的文章證明腫瘤浸潤性T細(xì)胞干性的維持是調(diào)控腫瘤免疫性別差異的關(guān)鍵因素，而內(nèi)在的雄激素受體信號(hào)顯著抑制干細(xì)胞樣T細(xì)胞亞群的特征。與女性T細(xì)胞相比，男性T細(xì)胞表現(xiàn)出受損的效應(yīng)功能和干細(xì)胞樣特性。從機(jī)制上講，雄性激素受體通過調(diào)節(jié)表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄分化程序抑制了男性腫瘤浸潤性T細(xì)胞的活性和干性。在人類中，與女性相比，更少的男性T細(xì)胞保持干細(xì)胞樣記憶狀態(tài)。2022年6月，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉強(qiáng)課題組在《Cell》發(fā)表的文章顯示，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）患者骨髓造血系統(tǒng)上游的造血干細(xì)胞發(fā)生活化，進(jìn)而向髓系偏倚，造成下游單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞明顯增加。使用譜系示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)骨髓新生的髓系細(xì)胞在骨髓和腦內(nèi)擴(kuò)增神經(jīng)抗原特異性T細(xì)胞，加速腦和脊髓內(nèi)脫髓鞘損傷。基于此，研究團(tuán)隊(duì)提出了“通過再平衡骨髓造血系統(tǒng)，回歸免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，減輕神經(jīng)系統(tǒng)炎癥損傷”的新理論。2022年8月，《Science》上發(fā)表的文章報(bào)道了由腦垂體產(chǎn)生的α-黑素細(xì)胞刺激素（α-MSH）可以促進(jìn)腫瘤誘導(dǎo)的髓系造血，髓系細(xì)胞擴(kuò)增、免疫抑制和腫瘤生長，揭示了一種抑制腫瘤免疫的神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，篩選到新的應(yīng)激受體MC5R，拮抗MC5R可以增強(qiáng)腫瘤免疫功能，具有潛在的抗腫瘤作用，同時(shí)在抗PD-1耐藥的腫瘤中也有作用。

代謝物是免疫細(xì)胞表型和功能的重要調(diào)節(jié)因子。2022年2月，《Cancer Cell》發(fā)表的文章報(bào)道了Treg細(xì)胞通過MCT1在高糖酵解的腫瘤微環(huán)境中攝取乳酸，從而增強(qiáng)PD-1表達(dá)，該研究為開發(fā)以乳酸為靶點(diǎn)的癌癥免疫療法提供了新思路。2022年9月，《Science》發(fā)表的文章報(bào)道了IDH突變的腫瘤細(xì)胞通過釋放代謝物D-2HG，削弱了腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。該研究揭示了惡性腫瘤免疫逃逸的新機(jī)制，提出清除D-2HG可以恢復(fù)T細(xì)胞的殺傷能力，為IDH突變腫瘤提供了潛在治療方案。2022年4月，《Cell Metabolism》發(fā)表的文章表明，抑制GLUT3依賴性乙酰輔酶A的產(chǎn)生是一種減緩Th17細(xì)胞介導(dǎo)炎性疾病的有效代謝檢查點(diǎn)。對(duì)免疫細(xì)胞中葡萄糖依賴性的代謝過程進(jìn)行特異性阻斷或能抑制機(jī)體過度的免疫反應(yīng)，有望作為未來免疫細(xì)胞治療性干預(yù)的新靶點(diǎn)。2022年11月，《Science Immunology》雜志發(fā)表的文章表明，產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞（TH17s）的氧化磷酸化對(duì)其代謝適應(yīng)性至關(guān)重要。該代謝模式保護(hù)了TH17s免于細(xì)胞凋亡，增加存活的持久性，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力。耶魯大學(xué)Crawford和Flavell團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志發(fā)表的文章顯示，含漆酶結(jié)構(gòu)域1（LACCA1）能將L-瓜氨酸轉(zhuǎn)化為L-鳥氨酸（L-Orn）和異氰酸，并作為促炎性一氧化氮合酶（NOS2）和多胺免疫代謝之間的橋梁。該研究解釋了為什么LACCA1缺陷可能導(dǎo)致人類炎癥性疾病，并表明L-Orn可以作為一種營養(yǎng)品來改善LACC1相關(guān)的免疫功能障礙，如關(guān)節(jié)炎或炎癥性腸病。糖、脂代謝在產(chǎn)生能量的同時(shí)，不僅會(huì)形成有害的自由基，而且蛋白質(zhì)的分解代謝會(huì)釋放慢性細(xì)胞毒分子氨（）。2022年12月，筆者團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》發(fā)表文章，揭示尿素循環(huán)代謝對(duì)于維持記憶性T細(xì)胞的發(fā)育和長期存活具有重要意義，從全新的代謝途徑解釋了T細(xì)胞記憶形成這一基本的免疫學(xué)問題，本項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)提供了一種全新的T細(xì)胞抗腫瘤思路和轉(zhuǎn)化手段。

隨著研究的不斷深入，神經(jīng)內(nèi)分泌/代謝對(duì)免疫細(xì)胞功能的調(diào)控為免疫相關(guān)疾病的治療提供了新策略，這也是免疫學(xué)領(lǐng)域重要的研究方向之一。

T細(xì)胞改造新技術(shù)獲突破

以CAR-T為代表過繼性細(xì)胞治療在癌癥的治療中顯現(xiàn)出巨大的潛力。盡管如此，T細(xì)胞的工程化改造仍然面臨著許多亟待解決的難題，包括復(fù)雜的制造工藝、生產(chǎn)成本高、準(zhǔn)備時(shí)間長、細(xì)胞因子風(fēng)暴以及脫靶效應(yīng)等。如何更便捷制備出具有高效的靶向性、殺傷能力和長壽命的T細(xì)胞是T細(xì)胞過繼治療的一個(gè)重大課題。

CAR-T的制備是采用慢病毒將外源性基因整合到T細(xì)胞基因組中，然而慢病毒載體插入的隨機(jī)性可能導(dǎo)致T細(xì)胞中基因突變或原癌基因的激活，增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。2022年8月，華東師范大學(xué)與浙江大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表文章，采用非病毒系統(tǒng)CRISPR/Cas9介導(dǎo)的同源定向修復(fù)（homology directed repair，HDR）來將CAR序列定點(diǎn)整合入T細(xì)胞基因組。利用電轉(zhuǎn)染的方法將表達(dá)靶向CD19的CAR序列精確整合到T細(xì)胞基因組的PD-1基因位點(diǎn)（命名為PD1-19bbz），在構(gòu)建出CAR-T的同時(shí)將T細(xì)胞PD-1基因破壞掉，進(jìn)一步增強(qiáng)CAR-T的功能。通過小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)PD1-19bbz比慢病毒改造的CAR-T具有更好的治療效果。在隨后開展的I期臨床實(shí)驗(yàn)中，PD1-19bbz療法也顯示出良好的有效性和安全性。2022年11月，美國PACT醫(yī)藥公司（Personalized Adoptive Cell Therapy）和加州大學(xué)洛杉磯分校研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表文章顯示，利用電轉(zhuǎn)染方法將CRISPR/Cas9系統(tǒng)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞內(nèi)。該研究聚焦于個(gè)性化靶向治療，通過大數(shù)據(jù)鑒定出患者的腫瘤新抗原，并以之為靶點(diǎn)構(gòu)建出具有腫瘤新抗原特異性CAR-T，同時(shí)該研究將CAR序列的整合位點(diǎn)放在T細(xì)胞TCRA和TCRB基因位點(diǎn)，破壞T細(xì)胞原有的TCR。研究者在16名難治性實(shí)體癌患者（包括尿路上皮癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、激素受體陽性和三陰性乳腺癌和前列腺癌）的臨床試驗(yàn)中觀察到良好的安全性和有效性。上述兩項(xiàng)研究均聚焦于T細(xì)胞的非病毒感染改造，利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)將CAR精準(zhǔn)整合于T細(xì)胞基因組中，同時(shí)還能夠?qū)細(xì)胞自身基因如抑制性受體或原有TCR進(jìn)行精準(zhǔn)化破壞，為T細(xì)胞的過繼治療提供新方向。

隨著合成生物學(xué)的進(jìn)步，越來越多的模塊化分子能夠被設(shè)計(jì)整合進(jìn)入T細(xì)胞，提升T細(xì)胞過繼療法的安全性和有效性。2022年12月，美國加州大學(xué)舊金山分校研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《Science》上的研究利用13個(gè)信號(hào)基序的組合構(gòu)建出包含約2300個(gè)合成共刺激結(jié)構(gòu)域的CAR庫，不同的組合驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞走向不同的命運(yùn)。研究者鑒定發(fā)現(xiàn)將TRAFs和PLCγ1這2個(gè)非自然組合的基序共同導(dǎo)入T細(xì)胞能夠有效增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。此外，美國波士頓大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》上發(fā)表文章，開發(fā)了一種高性能的藥物門控CAR系統(tǒng)。研究者將HCV生命周期中的關(guān)鍵蛋白酶NS3導(dǎo)入CAR-T細(xì)胞中，命名為VIPER CARs（多功能蛋白酶可調(diào)節(jié)CARs）。通過FDA批準(zhǔn)的丙肝治療藥物隨時(shí)調(diào)控CAR-T的活性，能夠有效避免CAR-T的脫靶效應(yīng)以及細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。合成生物學(xué)的發(fā)展使T細(xì)胞的改造變得更加便捷和多樣，為腫瘤免疫治療的發(fā)展提供無限可能性。

除了應(yīng)用于腫瘤的治療，CAR-T細(xì)胞療法在治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）方面也取得進(jìn)展。2021年，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)發(fā)表在《NEJM》的研究報(bào)道，他們發(fā)現(xiàn)了CD19-CAR-T細(xì)胞治療使一名20歲嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情很快得到緩解，且沒有明顯副作用。2022年9月，該團(tuán)隊(duì)在《Nature Medicine》發(fā)表文章，報(bào)道了5例難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后，病情得到顯著改善，并且在隨后長達(dá)17個(gè)月未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

結(jié) 論

免疫學(xué)研究始終圍繞重大疾病的診斷、預(yù)防和治療而發(fā)展，占據(jù)生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重中之重。世界各國各地區(qū)持續(xù)開展免疫學(xué)前沿科學(xué)研究計(jì)劃，以推動(dòng)學(xué)科的快速發(fā)展。2020年，哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院和人類疫苗項(xiàng)目宣布人類免疫組學(xué)計(jì)劃，旨在加速推動(dòng)各種疾病的疫苗開發(fā)和治療。2022年美國癌癥登月計(jì)劃重啟，以推動(dòng)未來25年內(nèi)努力將癌癥死亡率降低50%，免疫療法在其中占據(jù)舉足輕重的地位。在中國，免疫學(xué)的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究都有前所未有的發(fā)展機(jī)遇。在國家基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃中，免疫學(xué)領(lǐng)域的研究被作為基礎(chǔ)科學(xué)前沿領(lǐng)域的重點(diǎn)方向，以免疫學(xué)為基礎(chǔ)的生物科技公司也如雨后春筍，積極參與推動(dòng)免疫學(xué)在疾病治療中的應(yīng)用發(fā)展。未來免疫學(xué)科還將啟動(dòng)更深一步的基礎(chǔ)科學(xué)研究，包括免疫識(shí)別的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與活化、免疫細(xì)胞發(fā)育與新型免疫細(xì)胞亞群功能、免疫記憶、免疫耗竭、免疫細(xì)胞的表觀遺傳調(diào)控、免疫代謝和新型細(xì)胞死亡等前沿研究；加強(qiáng)臨床免疫相關(guān)疾病的研究，包括自身免疫性疾病、腫瘤免疫學(xué)疾病、生殖免疫學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌免疫性疾病等；推動(dòng)學(xué)科交叉融合研究及前沿免疫學(xué)技術(shù)開發(fā)。期待未來中國科學(xué)家在免疫學(xué)領(lǐng)域?yàn)槭澜缈茖W(xué)進(jìn)展奉獻(xiàn)更多精彩亮點(diǎn)。

作者簡介：黃波，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，教授，研究方向?yàn)槟[瘤免疫。

原文發(fā)表于《科技導(dǎo)報(bào)》2023年第1期，歡迎訂閱查看。