為貫徹落實(shí)食品安全法，規(guī)范特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)行為，2016年3月7日，原食藥監(jiān)總局發(fā)布特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)管理辦法，辦法規(guī)定申請(qǐng)?zhí)囟ㄈ珷I養(yǎng)配方食品注冊(cè)，需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交臨床試驗(yàn)報(bào)告。繼辦法》發(fā)布以后，原食藥監(jiān)總局陸續(xù)發(fā)布特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行)等6個(gè)《辦法》配套文件，并開展FSMP的注冊(cè)工作。

截止至2021年8月底，國內(nèi)外共有近300個(gè)產(chǎn)品提出注冊(cè)申請(qǐng)，其中有72個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)獲得FSMP注冊(cè)證書，尚沒有特定全營養(yǎng)配方食品提出注冊(cè)申請(qǐng)。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)組織擬定了3項(xiàng)特定全營養(yǎng)配方食品食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)(征求意見稿)，并向社會(huì)公開征求意見。在標(biāo)準(zhǔn)正式發(fā)布以后，關(guān)于特定全營養(yǎng)配方食品是否仍需進(jìn)行臨床研究的問題引起社會(huì)各界廣泛熱議，部分生產(chǎn)企業(yè)擔(dān)心監(jiān)管政策發(fā)生變化而對(duì)臨床研究持觀望態(tài)度。

本文在調(diào)查研究國內(nèi)外特定全營養(yǎng)配方食品監(jiān)管概況及市售產(chǎn)品情況的基礎(chǔ)上，對(duì)特定全營養(yǎng)配方食品標(biāo)準(zhǔn)正式發(fā)布以后，我國特定全營養(yǎng)配方食品是否需要進(jìn)行臨床研究的利弊進(jìn)行分析，為特定全營養(yǎng)配方食品的技術(shù)審評(píng)工作提供參考。

一、特定全營養(yǎng)配方食品為什么要進(jìn)行臨床研究？

食品安全法第八十條規(guī)定“特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品注冊(cè)時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、標(biāo)簽、說明書以及表明產(chǎn)品安全性、營養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果的材料”。

通則列出了13種常見的特定全營養(yǎng)配方食品，但未對(duì)特定全營養(yǎng)配方食品營養(yǎng)成分的種類和限量做出具體規(guī)定，僅規(guī)定這類產(chǎn)品能量和營養(yǎng)成分含量應(yīng)以全營養(yǎng)配方食品為基礎(chǔ)，但可依據(jù)疾病或醫(yī)學(xué)狀況對(duì)營養(yǎng)素的特殊要求進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。通則同時(shí)要求產(chǎn)品必須能夠滿足特定疾病人群的特殊營養(yǎng)需求，并應(yīng)進(jìn)行臨床使用效果的觀察，以保證這類產(chǎn)品的安全性和有效性。

特定全營養(yǎng)配方食品的特點(diǎn)是所使用的原料、產(chǎn)品中營養(yǎng)成分的種類和限量必須嚴(yán)格要求，且能滿足特定疾病狀態(tài)下人群對(duì)營養(yǎng)素的特殊要求，否則存在食用安全風(fēng)險(xiǎn)(如食物蛋白過敏人群蛋白質(zhì)攝人不當(dāng)可能引發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)甚至死亡；腎病患者蛋白質(zhì)攝入不當(dāng)易引發(fā)腎衰竭等)。

在標(biāo)準(zhǔn)沒有限定營養(yǎng)成分種類和限量的情況下，適用于相同疾病人群使用的產(chǎn)品會(huì)有多個(gè)產(chǎn)品配方，哪些配方能夠適應(yīng)特定疾病的特異性變化，并能滿足目標(biāo)人群的特定營養(yǎng)需求，需要通過臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

在對(duì)FSMP實(shí)施注冊(cè)管理以前，這類產(chǎn)品按照藥品進(jìn)行注冊(cè)管理，管控環(huán)節(jié)包括原料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程質(zhì)量控制、安全性及有效性的臨床驗(yàn)證、不良反應(yīng)監(jiān)控等，目前尚未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，從一定程度上驗(yàn)證了藥品管理方式的安全性及有效性。目前在全世界范圍內(nèi)，對(duì)特定全營養(yǎng)配方食品如何進(jìn)行配方設(shè)計(jì)并未積累大量的研究數(shù)據(jù)，要求對(duì)其進(jìn)行臨床研究延續(xù)了藥品的監(jiān)管要求，有利于保持監(jiān)管尺度相對(duì)一致并保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。

二、國內(nèi)外特定全營養(yǎng)配方食品監(jiān)管概況

FSMP在國內(nèi)外已經(jīng)使用多年，很多國際組織和發(fā)達(dá)國家都有針對(duì)性的制定了相應(yīng)的管理政策及相關(guān)法律、法規(guī)，目前，盡管世界各國對(duì)FSMP的分類并不統(tǒng)一，但幾乎均含有特定全營養(yǎng)配方食品這一產(chǎn)品類別，對(duì)這類產(chǎn)品的監(jiān)管主要包括以下幾方面內(nèi)容：

關(guān)于產(chǎn)品上市許可：目前，中國、日本、中國臺(tái)灣對(duì)FSMP實(shí)施注冊(cè)管理；歐盟采用上市前的通報(bào)制度；國際食品法典委員會(huì)、美國、澳大利亞／新西蘭不需上市前的許可批準(zhǔn)。

關(guān)于營養(yǎng)成分的種類及限量：世界各國均沒有明確規(guī)定特定全營養(yǎng)配方食品中營養(yǎng)成分的種類及限量，僅規(guī)定其可在通用型配方食品的基礎(chǔ)上對(duì)營養(yǎng)成分進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

關(guān)于臨床研究：目前，在對(duì)FSMP實(shí)施注冊(cè)管理的國家或地區(qū)中，我國規(guī)定特定全營養(yǎng)配方食品需做臨床研究；中國臺(tái)灣不依據(jù)產(chǎn)品類別，而是依據(jù)是否在國外上市銷售，規(guī)定在臺(tái)灣生產(chǎn)的以及在臺(tái)灣境外生產(chǎn)但無醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售證明的FSMP需做人體臨床試驗(yàn)；日本規(guī)定個(gè)別評(píng)估型病患用食品，預(yù)獲得以疾病的治療、防止疾病復(fù)發(fā)或發(fā)展為目的的標(biāo)示，為明確其作為病人的食事療法的有效性，必須提供臨床試驗(yàn)報(bào)告。臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)的食事療法中以食品使用的方式開展，設(shè)定對(duì)照組開展比較試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果必須在能夠查詢閱讀的學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表或獲得發(fā)表預(yù)定，發(fā)表在公司內(nèi)部雜志上不予認(rèn)可。

歐盟對(duì)FSMP實(shí)施上市前的通報(bào)制度，僅需提交產(chǎn)品標(biāo)簽樣稿或產(chǎn)品符合法規(guī)的說明，不要求提交I臨床試驗(yàn)報(bào)告；國際食品法典委員會(huì)、美國、澳大利亞／新西蘭FSMP不需上市前的許可批準(zhǔn)，均不涉及材料提交問題。

在歐盟，盡管在法規(guī)層面沒有強(qiáng)制要求FSMP需要進(jìn)行臨床研究，但出于搜集臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)、產(chǎn)品招標(biāo)、樹立公司形象等的需要，大部分生產(chǎn)企業(yè)會(huì)對(duì)特定全營養(yǎng)配方食品進(jìn)行臨床觀察或進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。

關(guān)于其他要求：國內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)中關(guān)于特定全營養(yǎng)配方食品食品添加劑、營養(yǎng)物質(zhì)、原料及新成分的使用，微生物、污染物要求，以及生產(chǎn)條件要求等與其他類另UFSMP相同。

關(guān)于未來監(jiān)管趨勢(shì)：隨著生產(chǎn)企業(yè)和產(chǎn)品逐步增多，F(xiàn)SMP上市后出現(xiàn)了許多問題，部分國家正在逐漸加強(qiáng)對(duì)這類產(chǎn)品的監(jiān)管力度。

與我國FSMP嚴(yán)格的注冊(cè)管理相比，以前歐盟和美國對(duì)FSMP的監(jiān)管相對(duì)寬松，因此出現(xiàn)了夸大宣傳、濫用、缺乏臨床證據(jù)等一系列問題。面對(duì)這些問題，歐盟正在重新修訂FSMP標(biāo)準(zhǔn)，美國食品藥品管理局已給多家違規(guī)生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出書面警告，警告函中明確任何在標(biāo)簽中聲稱FSMP的產(chǎn)品必須符合監(jiān)管法案對(duì)該類產(chǎn)品的定義和標(biāo)準(zhǔn)要求；適用于某種特定疾病患者使用并聲稱具有“提供特殊營養(yǎng)支持”“治愈、減輕、治療或預(yù)防疾病”等作用的產(chǎn)品，在無任何證據(jù)表明該種疾病患者有任何獨(dú)特的營養(yǎng)需求，或無攝取、消化、吸收或代謝普通食物或某些營養(yǎng)受限或不能的情況下，F(xiàn)DA根據(jù)法案【2l USC．§32l(g)(1)(B)】第20I(g)(1)(B)節(jié)規(guī)定對(duì)這些產(chǎn)品進(jìn)行升級(jí)并最終作為藥品進(jìn)行管理。

隨著從業(yè)企業(yè)日益增多，中國臺(tái)灣地區(qū)FSMP同樣面臨超范圍宣稱、暗示療效、夸大宣稱、缺乏臨床證據(jù)、不在專業(yè)人員指導(dǎo)下使用等問題，監(jiān)管部門對(duì)上述情況非常憂慮，目前已經(jīng)開始著手修訂FSMP監(jiān)管法規(guī)，臺(tái)灣食藥署在監(jiān)管法規(guī)草案中規(guī)定所有FSMP均需提交“產(chǎn)品試食報(bào)告”。

三、國內(nèi)外特定全營養(yǎng)配方食品產(chǎn)品概況

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截止到目前在全世界范圍內(nèi)生產(chǎn)銷售特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品的主要有紐迪西亞、費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司、雀巢集團(tuán)、雅培、貝朗、百特等跨國公司。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截止到目前，上述公司生產(chǎn)銷售的特定全營養(yǎng)配方食品不足80個(gè)(涉及的疾病類型包括手術(shù)和重癥、糖尿病、老年病、吞咽困難、呼吸系統(tǒng)疾病、腎病、肝病、腫瘤、肌肉衰減綜合癥、炎性腸病、癲癇、胰腺炎、肥胖減脂、骨質(zhì)酥松、阿爾海默氏病等)。中國臺(tái)灣本土生產(chǎn)銷售的特定全營養(yǎng)配方食品約20個(gè)；日本本土生產(chǎn)銷售的個(gè)別評(píng)估型病患用食品共8個(gè)，其中有2個(gè)適用于嬰兒使用。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2010—2013年FSMP相關(guān)食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)陸續(xù)發(fā)布以后，經(jīng)批準(zhǔn)在我國境內(nèi)生產(chǎn)或向我國境內(nèi)出口的特定全營養(yǎng)配方食品1個(gè)(難治性癲癇全營養(yǎng)配方食品)。本文采用上述統(tǒng)計(jì)方法，統(tǒng)計(jì)出目前在全世界范圍內(nèi)生產(chǎn)銷售的特定全營養(yǎng)配方食品不足120個(gè)，集中由二十幾家企業(yè)生產(chǎn)。產(chǎn)品數(shù)量少，生產(chǎn)企業(yè)集中。

四、特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)研究的利弊分析

1.不開展臨床試驗(yàn)研究的利弊分析

有利的一面：特定全營養(yǎng)配方食品相關(guān)食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)正式發(fā)布以后，這類產(chǎn)品配方設(shè)計(jì)有標(biāo)準(zhǔn)可依，在一定程度上能夠證明產(chǎn)品配方設(shè)計(jì)的科學(xué)性和合理性，以及產(chǎn)品的安全性、有效性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果。FSMP監(jiān)管法規(guī)規(guī)范出臺(tái)以后，國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)站在同一起跑線上，取消臨床試驗(yàn)研究在一定程度上降低了FSMP的準(zhǔn)入門檻，有利于促進(jìn)國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的發(fā)展，打破FSMP市場(chǎng)份額被跨國公司壟斷的局面。取消臨床試驗(yàn)研究可以減輕企業(yè)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

不利的一面：特定全營養(yǎng)配方食品需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)是《辦法》的規(guī)定，取消臨床試驗(yàn)不符合《辦法》的要求。標(biāo)準(zhǔn)尚不完善，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)僅對(duì)13種特定全營養(yǎng)配方食品中的幾種組織擬訂了食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)(征求意見稿)，尚有十余種產(chǎn)品配方設(shè)計(jì)無標(biāo)準(zhǔn)可依，不宜取消全部特定全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)要求；取消部分特定全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)要求，易造成產(chǎn)品監(jiān)管尺度的不一致。

特定全營養(yǎng)配方食品在全世界范圍內(nèi)共100多個(gè)，每種疾病型產(chǎn)品數(shù)量較少，對(duì)其產(chǎn)品中營養(yǎng)成分如何確定并未積累大量的研究數(shù)據(jù)。幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)征求意見稿中絕大部分營養(yǎng)成分的種類和限量采用全營養(yǎng)配方食品的數(shù)據(jù)，按照上述標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)產(chǎn)品配方，依然存在配方特異性不強(qiáng)，一個(gè)配方可同時(shí)滿足多種疾病狀態(tài)下人群營養(yǎng)需求的情況。因此，即便幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)正式發(fā)布，特定全營養(yǎng)配方食品在注冊(cè)時(shí)仍需提供較為充分的表明產(chǎn)品安全性及臨床應(yīng)用(效果)的證明性材料。

2.開展臨床試驗(yàn)研究的利弊分析

有利的一面：(1)符合我國國情。與國外FSMP集中由少數(shù)生產(chǎn)企業(yè)集中生產(chǎn)銷售有所不同，F(xiàn)SMP在中國是一個(gè)新興產(chǎn)業(yè)，從業(yè)人員包括藥品生產(chǎn)企業(yè)、保健食品生產(chǎn)企業(yè)、嬰幼兒配方乳粉生產(chǎn)企業(yè)、普通食品生產(chǎn)企業(yè)及其它生產(chǎn)企業(yè)，對(duì)產(chǎn)品的監(jiān)管理念、具備的研發(fā)、生產(chǎn)和檢驗(yàn)?zāi)芰?、以及產(chǎn)品質(zhì)量管控能力等存在較大差別。

在此階段要求特定全營養(yǎng)配方食品進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，有助于幫助、引導(dǎo)企業(yè)從科學(xué)的角度考量配方的合理性，并有助于整個(gè)行業(yè)的良性發(fā)展。

(2) 保證產(chǎn)品的食用安全性及臨床應(yīng)用(效果)。依據(jù)現(xiàn)有的FSMP標(biāo)準(zhǔn)情況，同一配方產(chǎn)品可能出現(xiàn)符合多種特定疾病患者營養(yǎng)需求的情況，即一方多用。臨床試驗(yàn)研究可有助于篩選產(chǎn)品確定的適用人群，保證產(chǎn)品的食用安全性及臨床應(yīng)用(效果)，同時(shí)也可降低產(chǎn)品配方的審評(píng)難度，避免大量同質(zhì)化配方快速涌入市場(chǎng)，

(3) 特定全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)研究具可操作性。原食藥監(jiān)總局發(fā)布了《規(guī)范》，組織擬定的特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則(4項(xiàng)已向社會(huì)公開征求意見，8項(xiàng)已向社會(huì)公開征集研制單位)對(duì)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、試驗(yàn)樣品要求、受試人群選擇、試驗(yàn)例數(shù)和觀察時(shí)間、觀察指標(biāo)選擇、試驗(yàn)結(jié)果判定、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析等作出了規(guī)定，可有針對(duì)性的指導(dǎo)申請(qǐng)人開展臨床研究。

原則中強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的安全性和營養(yǎng)支持效果、并與全營養(yǎng)配方食品相區(qū)別，不強(qiáng)調(diào)疾病治療作用。上述法規(guī)、規(guī)范陸續(xù)發(fā)布以后，特定全營養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)研究具可操作性。

不利的一面：如何設(shè)計(jì)產(chǎn)品配方、如何開展臨床試驗(yàn)、不確定產(chǎn)品是否具有相應(yīng)的臨床結(jié)果、臨床試驗(yàn)花費(fèi)較大等是企業(yè)遲遲不開展臨床試驗(yàn)的主要原因。

五、特定全營養(yǎng)配方食品是否要作臨床研究

判定一個(gè)監(jiān)管規(guī)定是否合適，需要結(jié)合國情和現(xiàn)狀去考量，并對(duì)預(yù)期的監(jiān)管結(jié)果有好的預(yù)判。

美國、歐盟、澳大利亞／新西蘭對(duì)于FSMP的監(jiān)管從上世紀(jì)80年代開始，經(jīng)歷了幾十年的發(fā)展歷史，產(chǎn)品來源于少數(shù)生產(chǎn)企業(yè)，產(chǎn)業(yè)發(fā)展相對(duì)成熟。在企業(yè)誠信度高、守法意識(shí)強(qiáng)的情況下，對(duì)FSMP的監(jiān)管著重于企業(yè)自主管理和上市后的稽查機(jī)制，符合各國的國情和現(xiàn)狀。

同樣，F(xiàn)SMP在中國作為一個(gè)新興產(chǎn)業(yè)，還處在起步階段，許多藥品、保健食品甚至非藥品食品生產(chǎn)企業(yè)紛紛轉(zhuǎn)型涉足這一領(lǐng)域，擬從業(yè)人員多，生產(chǎn)能力參差不齊，對(duì)這類產(chǎn)品實(shí)施注冊(cè)管理，側(cè)重于事前的審查制，同樣符合我國的國情和現(xiàn)狀。

目前，中國、美國、日本對(duì)特定全營養(yǎng)配方食品的監(jiān)管有別于其他類別的FSMP，但監(jiān)管要求有所不同。值得關(guān)注的是，美國FDA認(rèn)為并非所有給患有某種疾病(包括需要特殊膳食管理的疾病)的病人用食品都是醫(yī)用食品，那些聲稱可為腸瘺綜合征、炎性腸道病變和／或炎癥性腸病、Ⅱ型糖尿病、術(shù)前與術(shù)后的肥胖等疾病患者“提供特殊營養(yǎng)支持具有相應(yīng)疾病治療作用”的產(chǎn)品，并不符合FSMP的法定定義和標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)按照藥品進(jìn)行管理，因?yàn)樯鲜黾膊』颊邲]有特殊營養(yǎng)需求，和(或)利用普通食物或某些營養(yǎng)素有障礙。

在中國，《通則》認(rèn)為包括上述疾病在內(nèi)的常見的13種特定疾病患者均有特殊的營養(yǎng)需求，與之對(duì)應(yīng)的13種特定全營養(yǎng)配方食品可在標(biāo)簽上標(biāo)注“滿足特殊營養(yǎng)需求”等用語，但不得聲稱疾病預(yù)防、治療作用。日本沒有明確個(gè)別評(píng)估型病患用食品(包含特定全營養(yǎng)配方食品)有哪些類別，但允許這類產(chǎn)品聲稱具有“疾病的治療、防止疾病復(fù)發(fā)”等作用，這些作用必須通過臨床研究去證實(shí)。

通過上述管理要求不難看出，對(duì)特定全營養(yǎng)配方食品屬于藥品還是FSMP、哪些特定疾病患者具有特殊的營養(yǎng)需求、特定全營養(yǎng)配方食品是否具有疾病治療作用等問題的認(rèn)知，各國并不一致。

由于在全世界范圍內(nèi)尚缺少大量的關(guān)于特定全營養(yǎng)配方食品的研究數(shù)據(jù)，要求對(duì)其進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，驗(yàn)證產(chǎn)品是否存在食用安全風(fēng)險(xiǎn)、是否能夠真正滿足目標(biāo)人群特殊營養(yǎng)需求、避免隨意標(biāo)注產(chǎn)品適用人群、濫用聲稱等一系列問題，是從我國國情、FSMP標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀、產(chǎn)品特點(diǎn)、適用人群等多方面綜合考慮做出的規(guī)定。

因此，特定全營養(yǎng)配方食品需做臨床研究的規(guī)定是否合適需要時(shí)間去驗(yàn)證，取消特定全營養(yǎng)配方食品的臨床研究要求仍需審慎考量。在此前按照藥品進(jìn)行管理的近二十年間，獲準(zhǔn)產(chǎn)品不足70個(gè)；在對(duì)FSMP實(shí)施注冊(cè)管理僅有二三年多的時(shí)間里，申報(bào)產(chǎn)品多達(dá)300多個(gè)，未來還會(huì)有更多的生產(chǎn)企業(yè)加入，許多生產(chǎn)企對(duì)FSMP的研究設(shè)計(jì)還處在摸索階段，因此，對(duì)于FSMP注冊(cè)管理的放開程度還需持相對(duì)謹(jǐn)慎的態(tài)度。