小分子藥物是指化學(xué)合成的活性物質(zhì)小分子，小分子藥物與生物大分子藥物相比有著眾多優(yōu)點(diǎn)，如體積較小，憑借其小巧的結(jié)構(gòu)，小分子藥物一般可輕易穿透細(xì)胞膜，幾乎可到達(dá)機(jī)體內(nèi)的任一目標(biāo)，而且可制成易于被機(jī)體吸收的各種劑型，尤其是口服制劑。

口服給藥是最簡(jiǎn)單的自我服用藥物方法，患者的接受率依從性最高，并且能提供給患者更大的劑量靈活性。但是生物大分子藥物（多肽、蛋白質(zhì)等）卻很難做成口服制劑，多數(shù)只能通過注射或其他非口服途徑給藥，皆因這些藥物若通過口服給藥途徑會(huì)導(dǎo)致藥物的吸收差，進(jìn)入血液循環(huán)的藥物濃度很低。

而造成這種現(xiàn)象的主要原因有兩個(gè)：

一、大分子藥物容易被消化道中的消化酶水解；

二、大分子藥物的滲透性差，難以透過腸壁被吸收。

相比之下，小分子藥物作為傳統(tǒng)的藥物形式，有其不可替代的優(yōu)勢(shì)，因其研發(fā)技術(shù)相對(duì)比較成熟而受到各個(gè)研發(fā)公司的青睞，下面小編就帶領(lǐng)大家來了解一下小分子藥物及其研發(fā)流程，希望對(duì)大家的日常工作有所幫助。

小分子藥物研發(fā)流程示意圖：

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新化學(xué)實(shí)體發(fā)現(xiàn)，New Chemical Entity, NCE

當(dāng)代新藥化學(xué)實(shí)體發(fā)現(xiàn)的第一任務(wù)就是確定藥物的作用靶點(diǎn)，這其實(shí)是所有工作的起點(diǎn)，研究工作者只有確定了藥物的作用靶點(diǎn)，后續(xù)所有的工作才能有依據(jù)地開展。一般而言，藥物作用的新靶點(diǎn)一旦被發(fā)現(xiàn)，往往會(huì)成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。新的藥物靶點(diǎn)對(duì)于藥物研究、制藥企業(yè)至關(guān)重要，甚至有“一個(gè)靶點(diǎn)成就一個(gè)產(chǎn)業(yè)”的說法。

藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的主要途徑有以下幾種：

• 從有效單體化合物著手發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)；
• 通過定量分析和比較研究在正常和疾病狀態(tài)下蛋白質(zhì)表達(dá)譜的改變發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)；
• 以正常組織與病理組織基因表達(dá)差異發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)；
• 以蛋白質(zhì)相互作用為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)藥物靶點(diǎn)；
• 應(yīng)用RNA干擾技術(shù)特異的抑制細(xì)胞中不同基因表達(dá)，通過細(xì)胞的表型變化發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)；

當(dāng)發(fā)現(xiàn)藥物的作用靶點(diǎn)之后，需要對(duì)其作用靶點(diǎn)進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證，當(dāng)藥物的作用靶點(diǎn)得到驗(yàn)證和確認(rèn)之后，研究工作者就會(huì)根據(jù)靶點(diǎn)的空間結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)一系列可與其匹配的分子結(jié)構(gòu)，它們則被稱為苗頭化合物（Hit）；

苗頭化合物（Hit）通過一系列的篩選和驗(yàn)證得到先導(dǎo)化合物（Lead compounds）：先導(dǎo)化合物是指具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的有一定活性或潛在活性的化合物，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)，它可能因?yàn)榛钚孕?、選擇性不高、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好或毒性較大等缺點(diǎn)，不能直接作為新藥來開發(fā)，但可以在該化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行一系列的結(jié)構(gòu)改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。

先導(dǎo)化合物通常有幾個(gè)公認(rèn)特征：純凈單一的化合物、具有類藥性、藥理活性的可重復(fù)性、有量效關(guān)系、活性是通過特定的機(jī)理起作用的、化學(xué)上有可操作性、有進(jìn)行化學(xué)修飾的空間及類似物、有合理的構(gòu)效關(guān)系等。

先導(dǎo)化合物通過了細(xì)胞活性，選擇性篩選，并進(jìn)一步完成藥代動(dòng)力學(xué)和各種毒性測(cè)試、安全性測(cè)試后，基本上就達(dá)到了臨床前候選化合物的標(biāo)準(zhǔn)。

2

臨床前研究，Preclinical

臨床前研究一般需要2-4年，這一階段的目的有兩個(gè)：

一、評(píng)估藥物的藥理（藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)）和毒理（急毒、生殖毒性、致癌、致畸、致突變情況）作用，研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄情況，這一部分內(nèi)容需要通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來研究，其目的是確定藥物的安全性和有效性。

二、進(jìn)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制和穩(wěn)定性研究（此部分內(nèi)容包括原料藥的合成工藝、原料藥的質(zhì)量研究、原料藥的穩(wěn)定性研究、制劑研究、輔料的研究、制劑穩(wěn)定性研究等）這部分內(nèi)容有的需要在GMP環(huán)境下研究，有的不需要。

3

臨床研究申請(qǐng)，Investigational New Drug, IND

當(dāng)一個(gè)化合物通過了臨床前研究后，需要向藥監(jiān)部門FDA提交新藥臨床研究申請(qǐng)（IND），以便可以將該化合物應(yīng)用于人體試驗(yàn)。

新藥臨床研究申請(qǐng)需要提供先前試驗(yàn)的材料，以及計(jì)劃將在什么地方，由誰以及如何進(jìn)行臨床試驗(yàn)的說明、新化合物的結(jié)構(gòu)、給藥方式、動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的所有毒性情況、該化合物的制造生產(chǎn)情況。

所有臨床方案必須經(jīng)過倫理審評(píng)委員會(huì)（InstitutionalReview Board，IRB）的審查和通過，每年還必須向FDA和IRB匯報(bào)一次臨床試驗(yàn)的進(jìn)程和結(jié)果。在美國(guó)，如果在提交申請(qǐng)后30天內(nèi)FDA沒有駁回申請(qǐng)，那么該新藥臨床研究申請(qǐng)即被視為有效，可以進(jìn)行人體試驗(yàn)。在中國(guó)則需要獲得NMPA正式批準(zhǔn)，方可進(jìn)入臨床。

4

臨床研究，Clinical Research

藥物的臨床研究一般需要3-7年，總共分為四個(gè)階段：

• Ⅰ期臨床試驗(yàn)（Clinical Phase 1）
• Ⅱ期臨床試驗(yàn)（Clinical Phase 2）
• Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Clinical Phase 3）
• Ⅳ期臨床試驗(yàn)（Clinical Phase 4）

其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)（Clinical Phase 1）是藥物首次應(yīng)用于人體的研究，其主要目的是安全性研究，受試人群為正常人，一般是20-100例；

Ⅱ期臨床試驗(yàn)的主要目的是進(jìn)行有效性研究，給藥對(duì)象為病人，一般是100-500例；

Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要目的是對(duì)二期臨床研究的結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)，這一階段的研究會(huì)增加受試人數(shù)，一般為1000-5000例；

Ⅳ期臨床試驗(yàn)是在藥物上市后的實(shí)際應(yīng)用過程中加強(qiáng)檢測(cè)，在更廣泛、更長(zhǎng)期的實(shí)際應(yīng)用中繼續(xù)考察療效及不良反應(yīng)。

Ⅰ-Ⅲ期臨床研究在整個(gè)藥物的研發(fā)過程中至關(guān)重要，下面小編來簡(jiǎn)要介紹一下這部分內(nèi)容。

我們了解到的臨床Ⅰ-Ⅲ期研究是傳統(tǒng)意義上對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)階段的劃分，但隨著藥物研究的發(fā)展，研發(fā)工作者對(duì)臨床研究又有了新的劃分，例如Ⅱ期又分為Ⅱa和Ⅱb，這是因?yàn)橛袝r(shí)候一個(gè)設(shè)計(jì)不能夠完成需要的探索就設(shè)計(jì)成兩個(gè)探索，這樣就分為Ⅱa和Ⅱb。比如Ⅱa期探索不同的給藥劑量，Ⅱb期探索不同的療程。

后來又有研發(fā)工作者提出0期研究的概念。再后來又提出了0/Ⅰ期為早期臨床研究，Ⅱa為中期臨床研究，Ⅱb和Ⅲ期為晚期臨床研究，對(duì)臨床研究的這種分期很大程度上是基于對(duì)腫瘤藥物的研發(fā)。

那么在這里我們一定要清楚分期的一頭是研發(fā)目的，另一頭是對(duì)應(yīng)的設(shè)計(jì)框架，其實(shí)不管怎樣分期，其目的都是為了清楚每一階段的研發(fā)任務(wù)并且達(dá)到相應(yīng)的研發(fā)目的，從而順利地推進(jìn)藥物的研發(fā)進(jìn)程。

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新藥申請(qǐng)，New Drug Application, NDA

新藥申請(qǐng)的第一步是準(zhǔn)備申報(bào)資料，申報(bào)資料由五大模塊組成：

1. 行政和法規(guī)信息；

2. 概述：藥物質(zhì)量、非臨床、臨床試驗(yàn)的高度概述；

3. 藥品質(zhì)量詳述；

4. 非臨床研究報(bào)告；

5. 臨床研究報(bào)告。

準(zhǔn)備好申報(bào)資料后就可以正式提出NDA了。新藥申請(qǐng)需要走一系列的流程，過程的繁瑣程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于新藥臨床研究申請(qǐng)（Investigational New Drug, IND）。

在這里有幾個(gè)特殊申請(qǐng)程序我們大家需要了解，了解完之后再評(píng)估一下自己研究的新藥是否屬于下面幾項(xiàng)，是的話那就提前恭喜了，有審評(píng)優(yōu)先權(quán)~

1、優(yōu)先審評(píng)（Priority Reviews）

適用于能夠在治療、診斷或預(yù)防疾病上比已上市藥品有顯著改進(jìn)的藥品，優(yōu)先安排NDA審評(píng)。

2、加速審評(píng)（Accelerated Approval）

用于治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥品，且存在合理并能夠測(cè)量的“替代重點(diǎn)" , 即藥物預(yù)期的治療效果的指標(biāo)，變通評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)，利用“替代終點(diǎn)”審評(píng)。

3、快速通道（Fast-track）

用于治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥品，且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫(yī)學(xué)需求，早期介入，密切交流，分階段提交申報(bào)資料。

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批準(zhǔn)上市，Commercial

藥物研發(fā)的初衷是治療疾病，讓患者擺脫病痛的糾纏，當(dāng)一個(gè)藥物歷經(jīng)千難萬險(xiǎn)最終獲得批準(zhǔn)上市后，這個(gè)藥物才能被廣大人民群眾接觸到，一個(gè)藥物好不好用不是研發(fā)工作者說了算，而是病患者說了算。

那么大家真的以為藥物批準(zhǔn)上市了就算研發(fā)成功了嗎？其實(shí)新藥批準(zhǔn)上市不是研究的結(jié)束，只是另一個(gè)研究開始。

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Ⅳ期臨床試驗(yàn)，Clinical Phase 4

我們?cè)谏厦嬉呀?jīng)說過新藥上市之后的研究是屬于臨床Ⅳ期的研究，這一階段需要對(duì)其療效和不良反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的監(jiān)測(cè)結(jié)果來修改藥物使用說明書。

這一階段還需要研究藥物的配伍使用情況、藥物使用禁忌等。若批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，此藥物還可能面臨被下架的風(fēng)險(xiǎn)。在此期間新藥持有企業(yè)還必須定期向藥監(jiān)部門呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。藥物一般上市后4-10年需要進(jìn)行再審批，其目的是審核NDA中的有效性和安全性。